60-80 ezer évvel ezelőtt a város környéki Mélyvölgyi-barlangban (Mecsek hegység) már élt ember. 6 ezer évvel ezelőtt a mai város nyugati szélén levő Makár-hegyen már létezett település. 2 ezer évvel ezelőtt az itt élő nomád népek sátraikat, kunyhóikat a rómaiak hatására cserélték fel kőből épült házakra. A 4. századra Sopianae, a római település Pannonia tartomány egyik központja, ókeresztény vallási centrum, valódi város lett.
Az 5. században a római uralomnak a hunok vetettek véget. A következő négy évszázadban a várost a népvándorlás hullámai alakították, s pusztították el azt, amit a rómaiak felépítettek. 1009-ben, majd egy évszázaddal a honfoglaló magyarok Kárpát medencei megtelepedése után, Szent István államalapító király püspökséget alapított Pécsett és megindult a székesegyház építkezése. A 12-13. században a város a tatárdúlást is átvészelve jelentős fejlődésen ment keresztül, iparosok, szőlő-bortermelők lakták a várost, szerzetesrendek telepedtek le. A 14. században itt épült meg az első magyar egyetem, amelynek alapító oklevele (1367) a bécsiével azonos szövegű. A 15. században Pécs a humanizmus egyik hazai központjává vált.
1543-ban a török dúlás vetett véget a virágzó reneszánsz korszakának, majd közel 150 évig tartott a török megszállás. Emlékét ma is számos török kori építmény idézi fel a városban.
1686-tól, a törökök kiűzése után lassan indult meg a város fejlődése, két ízben is súlyos pestisjárvány ritkította meg a lakosságot. Az 1780-as esztendő hozott jelentős változást, amikor Pécs elnyerte a „szabad királyi város" címet, Mária-Teréziától, a Habsburg ház uralkodójától. Hét év múlva megnyílt az első szénbánya, amely a későbbiekben meghatározó lett a város életében.
A 18. század vége és a 19. század Pécsett a polgárság meggazdagodásának a korszaka volt. Ekkor épült ki a belváros, néhány szép barokk épület, az Elefántos-ház, a klasszicista stílusú Egyetemi könyvtár az új építkezések legszebb példája. A 19. század közepétől rohamosan fejlődött a város ipara: egymás után nyílt meg a Zsolnay-gyár, a Pezsgő-gyár, a Bőrgyár, Hamerli Kesztyűgyár, Angster orgonagyár Fokozódott a szén kitermelése, megépültek a vasútvonalak is minden égtáj irányában.
Videofelvétel Pécsről 1939-ből.
A 20. század nagy világégései kisebb-nagyobb nyomot hagytak Pécsett. Az első világháború érzékenyen érintette a várost, a második világháború bombáinak pusztításai azonban elkerülték. Az 1950-1960-as évek a szén és az uránérc kitermelésének ipari központja, bányászváros, szocialista építészetének lakótelepei, irodaházai ma is jellegzetes korképet mutatnak a korszakról. Az 1970-1980-as évektől számítható a mai Pécs arculatváltásának kezdete, mely a rendszerváltás gazdasági és politikai átalakulásával a kilencvenes évektől felgyorsult.
Az 1990-es évektől rövid időn belül az egykori bányászváros, ipari város a kultúra, művészetek, egyetemek városa lett.